药物警戒快讯

                                            2023年4月30日

                                             第4期（总第240期）

内容提要

　　欧盟发布克唑替尼儿童用药患者视觉异常风险的致医生函

　　澳大利亚、英国撤市福尔可定

　　加拿大警示头孢菌素引起惊厥发作的潜在风险

　　日本提示洛索洛芬急性全身性发疹性脓疱病的风险

　　欧盟提示可待因与布洛芬组合制剂严重肾脏和胃肠道损害的风险

　　欧盟警示度伐利尤单抗致横贯性脊髓炎的风险

　　日本警示纳武利尤单抗、伊匹木单抗、帕博利珠单抗的葡萄膜炎风险

　　欧盟发布克唑替尼儿童用药患者视觉异常风险的致医生函

　　欧洲药品管理局（EMA）近期发布上市许可持有人（Pfizer Europe MA EEIG）就克唑替尼（crizotinib，商品名：赛可瑞/XALKORI）儿童用药患者视觉异常风险的致医生函（DHPC），警示克唑替尼可造成严重的视觉丧失，儿童患者使用克唑替尼需监测视觉情况。主要内容如下：

　　概要

　　视觉异常是克唑替尼的已知风险。在克唑替尼临床试验中，61%的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）儿童用药患者或ALK阳性的复发或难治性且不可手术切除的炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）的儿童用药患者报告了视觉异常。

　　由于儿童可能不会主动报告或意识到视觉的变化，医务人员应告知患儿及其看护人视觉异常的有关症状以及视觉丧失的潜在风险，并告知他们如果出现视觉异常或视觉丧失，应与医生联系。

　　儿童患者使用克唑替尼需监测视觉情况。开始用药前，应进行眼科的基线检查，用药1个月内复查，此后每3个月随访检查1次，出现新的视觉症状时应开展检查。

　　儿童患者使用克唑替尼时，出现2级视觉异常应考虑减少克唑替尼的剂量，出现3、4级视觉异常应永久停止使用克唑替尼，除非能明确视觉异常是由其他因素导致的。

　　背景信息

　　克唑替尼2012年获批用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的单药治疗，2016年获批用于ROS1阳性的NSCLC。

　　在ALK阳性或ROS1阳性的晚期NSCLC成年患者的临床试验中，63%（1084/1722）的克唑替尼用药患者报告了视觉异常，0.2%（4/1722）发生4级视觉丧失。有报道称，视神经萎缩和视神经疾病是视觉丧失的可能原因。

　　2022年起，克唑替尼在部分国家获批用于ALK阳性的复发或难治性系统性ALCL儿童患者（年龄范围：≥6岁~＜18岁）的单药治疗，以及ALK阳性的复发或难治性且不可手术切除的IMT儿童患者（年龄范围同前）的治疗。

　　在上述疾病的临床试验中，61%（25/41）的克唑替尼用药患儿（年龄范围：≥6岁~＜18岁）报告了视觉异常。最常见的视觉症状是视物模糊（24%）、视觉损害（20%）、闪光幻觉（17%）和玻璃体飞蛾症（15%）。25名视觉异常患儿中，1名为3级视神经疾病。

　　相对成人而言，儿童的视觉异常更难发现，因为儿童可能不会主动报告或意识到视觉的变化。基于此，建议对ALK阳性的ALCL患儿以及ALK阳性的IMT患儿采取以下措施：

　　· 告知患儿及其看护人视觉异常的症状（例如：感觉看到闪光、视物模糊、畏光、飞蛾症），以及视觉丧失的潜在风险。

　　· ALCL或IMT患儿在使用克唑替尼前，应进行眼科的基线检查。

　　· 在开始使用克唑替尼后的1个月内进行眼科复查，此后每3个月进行一次眼科随访检查，出现任何新的视觉症状时也应开展检查。眼科检查应包括最佳矫正视力、视网膜照片、视野、光学相干断层扫描（OCT）和其他适宜方法。

　　· 出现2级视觉异常时，考虑减少克唑替尼的剂量。

　　· 出现任何3级或4级视觉异常时，暂停使用克唑替尼并做有关检查。除非明确视觉异常由其他因素导致，否则应永久停止使用克唑替尼。

　　克唑替尼的产品说明以及面向患儿及其看护人的教育材料已做更新，纳入了对儿童用药患者视力异常风险（含严重视觉丧失）的说明/建议。

　　（欧洲药品管理局EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/xalkori-crizotinib-vision-disorders-including-risk-severe-visual-loss-need-monitoring-paediatric

　　澳大利亚、英国撤市福尔可定

　　2023年3月14日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，在对有关福尔可定安全性最新数据进行全面、科学的安全性评估并咨询人用药品委员会的建议后，MHRA得出结论，含福尔可定的产品潜在风险大于获益。作为预防措施，含有福尔可定的咳嗽和感冒药将从英国市场撤出。

　　福尔可定是一种阿片类药物，被批准用于6岁以上成人和儿童干咳的治疗，并与其他活性物质联合治疗感冒和流感症状。此前的评估已经审查了使用福尔可定与全身麻醉期间神经肌肉阻滞剂（NMBA）过敏反应风险增加之间的联系。2022年1月，英国含福尔可定的产品信息中增加了福尔可定和NMBA之间交叉反应的可能性警示。MHRA此次评估考虑了累积的安全性信息，包括最近完成的ALPHO研究结果，该研究表明在麻醉前12个月内使用福尔可定与围手术期NMBA过敏反应风险增加显著相关（调整后的比值比=4.2；95%可信区间2.5-6.9）。本研究无法提供麻醉前使用福尔可定超过12个月的相关风险数据，尽管挪威早期研究的数据表明，这种非常小的风险增加可能会持续3年。人用药品委员会建议，有足够的证据表明发生NMBA过敏反应与福尔可定有关，尽管服用福尔可定的患者发生过敏反应的绝对风险仍然很小。据粗略估计，使用NMBA后过敏反应的总体发生率低于每10000次手术1例。参考人用药品委员会的建议，以及缺乏可识别的有效措施来最大限度地降低对NMBA过敏反应发生的风险，作为预防措施，含福尔可定的产品正在从英国市场上撤出。福尔可定产品在英国只有在药店才能买到，药剂师应向对药物有任何担忧或想寻求替代药患者提供建议。

　　2023年3月6日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）也发布消息称，在对含有福尔可定药品的安全性进行评估后，TGA决定撤销这些药品在澳大利亚的上市许可，并从药店召回。含福尔可定的药物与在全身麻醉期间用作肌肉松弛剂的某些药物（称为神经肌肉阻滞剂）发生过敏反应的风险增加有关，所以采取撤市和召回行动。在澳大利亚上市的55种含福尔可定的产品中，有44种产品目前在澳大利亚药店销售。TGA要求这些药品的供应商在2023年3月8日前发起召回，要求药店应在收到供应商的召回函后应立即按照召回指示行动，即使取消这些药品的注册令将于3月29日生效。

　　（MHRA，TGA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/pholcodine-containing-cough-and-cold-medicines-withdrawal-from-uk-market-as-a-precautionary-measure#review-of-pholcodine

　　https://www.tga.gov.au/safety/information-about-specific-safety-alerts-and-recalls/about-pholcodine-cough-medicines-cancelled-tga-and-recalled-pharmacies-safety-reasons

　　加拿大警示头孢菌素引起惊厥发作的潜在风险

　　2023年1月23日，加拿大卫生部网站发布了头孢菌素类抗生素的安全性审查结果，称头孢菌素的使用与惊厥发作风险可能存在联系。在开展此安全性审查时，一些头孢菌素的加拿大产品专论（CPM）的产品安全性信息中已经包含了惊厥发作的风险。加拿大卫生部将与制造商合作，更新尚未包括此风险的头孢菌素的CPM。

　　加拿大卫生部审查了头孢菌素类药物的惊厥发作潜在风险。此次安全性审查由美国食品药品监督管理局（FDA）更新含头孢唑林药品的产品安全性信息引发，其中包括惊厥发作的风险。本次安全性审查包括对医学和科学文献、加拿大和国际信息的分析，以及加拿大和国际上头孢菌素使用的评价情况。头孢菌素类抗生素在加拿大是处方药，用于治疗多种细菌感染，包括泌尿系统和呼吸道感染。

　　安全性审查结果

　　· 加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、国际数据库以及医学和科学文献中检索到的相关信息。

　　· 加拿大卫生部审查了84例患者使用头孢菌素发生惊厥发作的病例（7例为加拿大病例，77例为国际病例）。在84例病例中，13例与头孢菌素的使用很可能相关，62例（4例加拿大病例）可能有关，3例与头孢菌素的使用可能无关，6例（3例加拿大病例）无法评价。

　　结论和行动

　　· 加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，头孢菌素的使用与惊厥发作风险之间可能存在联系。

　　· 在进行安全性审查时，一些头孢菌素的CPM中已经包含了惊厥发作风险。加拿大卫生部将与制造商合作，更新尚未包括此风险的头孢菌素的CPM。

　　· 加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员向加拿大警戒计划报告与使用头孢菌素和其他健康产品有关的任何副作用。

　　· 加拿大卫生部将继续监测头孢菌素的安全性信息，和监测加拿大市场上的其他健康产品一样，识别和评估潜在危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。

　　（加拿大Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00291

　　日本提示洛索洛芬急性全身性发疹性脓疱病的风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）和药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布洛索洛芬（口服剂型）的产品信息应进行修订，以纳入急性全身性发疹性脓疱病（AGEP）的风险。

　　MHLW和PMDA审查了国内的洛索洛芬（口服剂型）的AGEP病例报告，报告中怀疑药品和事件之间的因果关联性是合理可能的。MHLW和PMDA已得出结论，AGEP应作为一种具有临床意义的不良反应纳入洛索洛芬（口服剂型）的产品信息中。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原始链接：

　　https://www.who.int/publications/i/item/9789240070240

　　欧盟提示可待因与布洛芬组合制剂严重肾脏和胃肠道损害的风险

　　欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议对可待因与布洛芬组合制剂的产品信息进行修订，以纳入包括死亡在内的严重损害的警告，特别是当以高于推荐剂量的剂量长期服用时。

　　可待因和布洛芬组合制剂是阿片类药物（可待因）和抗炎药（布洛芬）的组合，临床用于治疗疼痛。可待因和布洛芬组合制剂的反复使用可能会导致患者对可待因成分的依赖和滥用。

　　PRAC审查了数例关于肾脏、胃肠道和代谢毒性的病例，这些报告与可待因和布洛芬组合制剂所致的滥用和依赖病例有关，其中部分报告是致命的。PRAC发现，当以高于推荐剂量或长期服用时，可待因和布洛芬组合制剂会导致肾小管酸中毒。肾功能不全也会导致低钾血症，而低钾血症又可能导致患者肌无力和轻度头痛等症状。因此，肾小管酸中毒和低钾血症将作为新的不良反应添加到可待因与布洛芬组合制剂产品信息中。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原始链接：

　　https://www.who.int/publications/i/item/9789240070240

　　欧盟警示度伐利尤单抗致横贯性脊髓炎的风险

　　欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）基于现有证据认为度伐利尤单抗与横贯性脊髓炎之间存在合理的因果关联性，建议更新度伐利尤单抗（商品名：英飞凡）产品信息，增加横贯性脊髓炎的相关风险提示。

　　度伐利尤单抗是一种阻断PD-L1的单克隆抗体，用于肺癌的治疗。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原始链接：

　　https://www.who.int/publications/i/item/9789240070240

　　日本警示纳武利尤单抗、伊匹木单抗、帕博利珠单抗的葡萄膜炎风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）、伊匹木单抗（商品名：逸沃）、帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）的产品说明应进行修改，增加葡萄膜炎的相关风险提示。

　　纳武利尤单抗、伊匹木单抗、帕博利珠单抗是免疫检查点抑制剂，用于恶性黑色素瘤和其他类型癌症的治疗。

　　通过对在日本上报的葡萄膜炎相关报告进行评估，MHLW和PMDA认为纳武利尤单抗、伊匹木单抗、帕博利珠单抗与葡萄膜炎间存在合理的因果关联性，并决定将葡萄膜炎作为具有临床意义的不良反应加入产品说明。同时建议医护人员定期检查患者是否存在眼部异常，并告知患者在发现任何眼部异常时立即就医。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原始链接：

　　https://www.who.int/publications/i/item/9789240070240