药物警戒快讯

　　                     2022年11月17日

　　                第11期（总第235期）

　　内容提要

　　欧盟建议对治疗慢性炎症性疾病的JAK抑制剂采取措施以降低其严重副作用风险

　　欧盟确认撤销安非拉酮上市许可的建议

　　欧盟警示子宫内暴露于乌司奴单抗的婴儿的活疫苗感染风险

　　日本修订利奥西呱说明书中与HIV蛋白酶抑制剂联合用药的注意事项

欧盟建议对治疗慢性炎症性疾病的JAK抑制剂采取措施

以降低其严重副作用风险

欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期已建议采取措施，旨在将用于治疗几种慢性炎症疾病的JAK（Janus kinase）抑制剂的严重副作用风险降至最低。这些副作用包括心血管疾病、血栓、癌症和严重感染。

PRAC建议，只有在没有合适的替代治疗方法的情况下，才应将这些药物用于以下患者：65岁或以上、有重大心血管疾病（如心脏病发作或中风）相关风险增加、正在吸烟或有长期吸烟史，以及癌症风险增加的患者。PRAC还建议，除上述情况外，对有肺部和深静脉血栓（静脉血栓栓塞，VTE）危险因素的患者慎用JAK抑制剂。此外，对于一些可能有VTE、癌症或重大心血管疾患风险的患者群体，应减少剂量。

上述建议是在对现有数据进行审查后得出的，包括一项来自JAK抑制剂托法替布（tofacitinib）的临床试验的最终结果，以及另一种JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）的一项观察性研究的初步发现。本审查中的JAK抑制剂涉及阿布昔替尼（abrocitinib）、非戈替尼（filgotinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）、托法替布（tofacitinib）。上述药物中的活性物质通过阻断被称为JAK的酶的作用而发挥药效，这些酶在这些慢性炎症疾病中发生的炎症过程中起着关键作用。通过阻断JAK的作用，上述药物有助于减轻这些疾病的炎症和其他症状。

还有一些JAK抑制剂用于治疗骨髓增生性疾病，本次审查不包括这些药物；该审查也未涵盖在新冠肺炎短期治疗中使用巴瑞替尼的情况，欧洲药品管理局正在对其进行评估。

在审查期间，PRAC征求了由风湿病专家、皮肤病专家、胃肠病专家和患者代表组成的专家组的意见。该审查确认了与TNF-α抑制剂相比，托法替布增加了重大心血管疾患、癌症、VTE、严重感染和全因死亡的风险。PRAC现已得出结论，这些安全性发现适用于JAK抑制剂所有已批准的涉及治疗慢性炎症疾病的适应症（类风湿关节炎、银屑病关节炎、青少年特发性关节炎、中轴型脊柱关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎和斑秃）。

用于治疗慢性炎症疾病的JAK抑制剂的说明书信息将更新以添加新的警告和安全性建议。此外，针对患者和医务人员的教育材料也将相应进行修订。对JAK抑制剂治疗或其相关的严重副作用风险有疑问的患者应联系医生。

（信息来源：欧洲药品管理局EMA网站）

原始链接：

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-measures-minimise-risk-serious-side-effects-janus-kinase-inhibitors-chronic

欧盟确认撤销安非拉酮上市许可的建议

2022年10月28日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）已确认撤销减肥药品安非拉酮（Amfepramone）上市许可的建议。以上决定是在对上市销售该药品的公司2022年6月提出的建议进行复审后做出的。

一项评估研究发现出于安全原因限制使用安非拉酮的措施并不能起有效作用，随后撤市建议被提出。研究发现，安非拉酮的使用时间超过了建议的最长3个月，从而潜在性地增加发生严重副作用的风险，如肺动脉高压（肺部高血压）和依赖性。这些药物也被用于有心脏病或精神疾病病史的患者，增加了他们患心脏病和精神疾病的风险。此外，有证据表明在怀孕期间使用可能会给未出生的婴儿带来风险。

这项评估考虑了与以上风险关切有关的所有已知信息，包括了德国和丹麦两项关于安非拉酮使用的研究数据。此外，PRAC还听取了一些专家的建议，包括内分泌学家、心脏病学家和1位患者代表。

PRAC考虑采取进一步措施，将副作用风险降至最低，但无法确定任何足够有效的措施。因此，PRAC得出结论，安非拉酮药品的获益不大于其风险，并建议将这些药品从欧盟市场上撤市。

PRAC的建议现被提交给人用药品相互承认和分散程序协调小组（CMDh）供其考量。

患者信息

·EMA建议不再提供安非拉酮减肥药，因为该类药品常常不按照建议使用。

·不当使用会导致严重的副作用，如肺动脉血压升高、心脏病、依赖性、精神问题以及对未出生婴儿的伤害。

·此外，使用这些药品治疗肥胖的获益有限。

·有其他肥胖治疗方法可选，具体可联系专科医生。如对安非拉酮有其他疑问，可联系医生或药师。

医务人员信息

·EMA建议在欧盟范围内撤销用于治疗肥胖的安非拉酮的上市许可。

·对现有数据的评估发现，在产品信息中当前风险最小化措施之外，安非拉酮仍在使用。

·不当使用可能会增加严重不良反应的风险，包括心血管疾病、肺动脉高压、依赖性和精神疾病，以及怀孕期间使用时的有害影响。

·对现有数据的评估也表明，安非拉酮治疗肥胖的疗效有限。

·医务人员应向患者建议其他治疗方案。

将在适当的时候向处方或分发安非拉酮的医护人员发送致医务人员信函（DHPC），并在EMA网站上的相关页面上发布。

（信息来源：欧洲药品管理局EMA网站）

原文链接：

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-confirms-recommendation-withdraw-marketing-authorisations-amfepramone-medicines

欧盟警示子宫内暴露于乌司奴单抗的婴儿

的活疫苗感染风险

欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期对乌司奴单抗（ustekinumab）的活疫苗感染风险进行了评估，建议在其产品信息中添加关于母亲在孕期接受乌司奴单抗治疗的婴儿使用活疫苗的安全警示。

乌司奴单抗在欧盟获批用于治疗严重的斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。产品信息已建议最好避免在孕期使用乌司奴单抗，建议有生育能力的人要避免怀孕，在治疗期间及最后一次治疗后至少15周内应使用有效的避孕措施。PRAC审查了有关妊娠期间使用乌司奴单抗的现有证据，包括来自欧盟、美国和加拿大的观察性研究，以及上市许可持有人请求的一项累积审查。乌司奴单抗可通过胎盘，可在子宫内暴露于乌司奴单抗的婴儿（其母亲在孕期接受该药物治疗）血清中检测到。尽管数据有限，但在子宫内暴露于乌司奴单抗的婴儿出生后感染的风险可能增加。

因此，PRAC建议，对子宫内暴露于乌司奴单抗的婴儿，出生后6个月内不建议使用活疫苗（由减毒的病毒或细菌制成的疫苗），或需直到检测不出婴儿血清内乌司奴单抗水平才可使用。若对单个婴儿有明显的临床获益，在婴儿血清中检测不出乌司奴单抗情况下，则可考虑更早接种活疫苗。

    （信息来源：欧洲药品管理局EMA网站）

原文链接：

https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-24-27-october-2022

日本修订利奥西呱说明书中与HIV蛋白酶抑制剂联合用药的注意事项

利奥西呱在日本被批准用于治疗“不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（简称“CTEPH”）或术后持续或复发的CTEPH，以及肺动脉高压”，并且与人类免疫缺陷病毒（简称“HIV”）蛋白酶抑制剂（利托那韦、洛匹那韦/利托那韦和硫酸阿扎那韦）禁止联合使用。根据2022年8月30日举行的药品事务和食品卫生委员会下属药品安全委员会2022年第10财政年度（FY）药品安全小组委员会（简称“药品安全小组委员会”）的审议，利奥西呱说明书的禁忌项以及联合用药中其和HIV蛋白酶抑制剂联合用药的禁忌被修订。

利奥西呱主要由CYP1A1、CYP2C8、CYP2 J2和CYP3A酶代谢，它是P-糖蛋白（简称“P-gp”）和乳腺癌耐药蛋白（简称“BCRP”）的底物。在利奥西瓜与酮康唑（多种CYP亚型、P-gp和BCRP的抑制剂）的药物相互作用研究中发现，与单独服用利奥西呱相比，和酮康唑联用后利奥西呱的暴露量增加，因此可认为，在与抑制多种CYP亚型、P-gp和BCRP的HIV蛋白酶抑制剂同时使用时，与和酮康唑联合使用时观察到的情况一样，利奥西呱的暴露量可能会增加。因此，对利奥西呱与HIV蛋白酶抑制剂联合使用在其说明书禁忌项和联合用药的禁忌描述中进行了专门说明。

近期，研究利奥西呱与抗HIV药物（包括HIV蛋白酶抑制剂）之间药代动力学的药物相互作用临床试验结果（简称“药物-药物相互作用研究”），以及观察抗HIV药物对CYP酶亚型活性抑制的体外研究结果，已由利奥西呱的上市许可持有人提交给了日本药品和医疗器械管理局（简称“PMDA”）。基于以上证据，药品安全小组委员会讨论了利奥西呱说明书中禁忌项和联合用药禁忌等内容的修订。

通过审查药物-药物相互作用研究、体外研究等结果，不良事件病例报告、相关出版文献、日本和海外临床实践指南中的声明以及目前利奥西呱海外包装说明书中的描述，PMDA认为，可以取消利奥西呱与HIV蛋白酶抑制剂联合用药的禁忌描述，这些安全性描述可以在联合用药注意事项中通过以下3点进行描述：

·与单独使用利奥西呱相比，联合使用HIV蛋白酶抑制剂使利奥西呱的暴露增加约1.3倍。考虑到利奥西呱是一种从低剂量开始用药并根据患者状况进行剂量调整的药物，故应通过将利奥西呱的起始剂量降低到比通常起始剂量更低的水平，来确保其安全使用范围。

·在国外的包装说明书中，利奥西呱与HIV蛋白酶抑制剂同时使用并无禁忌。不良事件报告和发表的文献等均未发现任何特定的临床问题。

·在利奥西呱与抗HIV药物的药物-药物相互作用研究中，利奥西呱与抗HIV药物合用时未发现特定的安全性问题。

然而，PMDA还是决定提供以下预防措施：当利奥西呱和抗HIV药物同时使用时，应考虑以较低的剂量(利奥西呱0.5 mg，每天3次)开始使用，或根据需要减少剂量。医务人员被要求理解此次说明书修订的要点，并仔细检查药品电子包装说明书，以便慎重决定是否联合使用利奥西呱和HIV蛋白酶抑制剂。

（信息来源：日本PMDA网站）