药物警戒快讯

                     2022年10月11日

                第10期（总第234期）

内容提要

日本警示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的严重胃炎风险

新西兰药品和医疗器械安全管理局提示左甲状腺素与环丙沙星的潜在相互作用

加拿大提示JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡的潜在风险

欧洲药品管理局（EMA）建议采取措施以降低含特利加压素药物治疗肝肾综合征时导致呼吸衰竭和脓毒症的风险

日本警示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的严重胃炎风险

近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）和帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）的产品说明应进行修改，在不良反应项下增加严重胃炎的有关提示。

纳武利尤单抗和帕博利珠单抗适用于包括恶性黑色素瘤在内的抗肿瘤治疗。

对在日本报告的11例使用纳武利尤单抗和12例使用帕博利珠单抗发生严重胃炎的病例报告进行评估后认为，其中各有3例报告不能排除与怀疑用药的因果关联性。胃炎可能是免疫反应引起的。

（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

原文链接：

https://www.who.int/publications/i/item/9789240057883

新西兰药品和医疗器械安全管理局提示左甲状腺素与环丙沙星的潜在相互作用

2022年6月，新西兰药品和医疗器械安全管理局（Medsafe）宣布正在更新左甲状腺素和环丙沙星的产品信息，纳入左甲状腺素和环丙沙星间药物相互作用引起甲状腺功能减退风险方面的信息。

左甲状腺素用于治疗甲状腺功能减退症。环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，适用于由环丙沙星敏感病原体引起的成人感染。

新西兰不良反应监测中心（CARM）收到一份采用左甲状腺素联合环丙沙星治疗的患者甲状腺功能减退症状的报告。

停用环丙沙星并暂时升高左甲状腺素剂量后症状有所改善。此外，在文献检索识别出1篇个案报道提示了这一相互作用。

建议医务人员应指导患者在这两种药物联用时，在给药间至少有6小时的时间间隔。应告知患者这一潜在的相互作用，告知需要注意的体征和症状（如疲劳、嗜睡或感觉寒冷），并应监测甲状腺功能是否有任何改变。

（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

原文链接：

https://www.who.int/publications/i/item/9789240057883

加拿大提示JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡的潜在风险

2022年9月16日，加拿大卫生部发布信息称，对于2种用于炎症疾病治疗的JAK抑制剂（巴瑞替尼和乌帕替尼），加拿大卫生部完成了其使用中存在的严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡潜在风险的审查，以确定是否需要对JAK抑制剂类药物进行标签说明书修订。作为本次审查的一部分，加拿大卫生部还更新了2019年托法替布使用中血栓风险的审查。

托法替布（tofacitinib，商品名为Xeljanz/Xeljanz XR）、巴瑞替尼（baricitinib，商品名为Olumiant）和乌帕替尼（upadacitinib，商品名为Rinvoq）属于一类被称为JAK抑制剂的药物，它们可以干预炎症、免疫反应和生长因子，从而治疗多种疾病。托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼是批准在加拿大上市销售的处方药。这些产品具有类似的作用机制，并被批准用于治疗其他药物治疗无效的慢性炎症疾病。托法替布自2014年起在加拿大上市，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎（皮肤上有红色鳞片的关节炎症）和溃疡性结肠炎（大肠发炎导致溃疡和出血）；自2018年以来，托法替布已作为一种缓释制剂在加拿大上市，用于治疗类风湿关节炎。巴瑞替尼自2018年起在加拿大上市，用于治疗类风湿关节炎。乌帕替尼自2020年起在加拿大上市，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎（湿疹）和强直性脊柱炎（影响脊椎的炎症疾病）。

近年来，加拿大零售药店为托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼开具的处方数量逐年增加：对于托法替布，处方量已经从2016年的约11000张处方增加到2020年的约79000张处方；对于巴瑞替尼，处方量从2018年的约10张增加到2020年的约2000张；对于乌帕替尼，处方从2020年的约3500张增加到2021的约8000张。

加拿大卫生部于2019年完成了一项安全审查，发现使用托法替布与血栓风险之间存在关联，尤其是在血栓风险增加的患者中。随后，加拿大卫生部于2021完成了一项安全性审查，发现使用托法替布与严重心脏相关问题和癌症风险之间存在关联，尤其是在年龄较大、目前或过去吸烟的类风湿关节炎患者以及有心血管或癌症风险因素的患者中。基于这些发现，2022年5月，托法替布的加拿大产品专论（CPM）中更新了关于这些风险的警告信息。

加拿大卫生部审查了来自加拿大警戒数据库、国际数据库、科学文献以及与托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡风险相关的临床和观察性研究中的可用信息。临床研究的最终结果将托法替布与严重心脏相关问题、癌症和死亡的高风险联系起来，并证实了2019年托法替布致血栓风险增加的初步发现。这些风险已在托法替布的加拿大产品专论（CPM）中进行了更新修订。加拿大卫生部还研究了2021年一项巴瑞替尼观察性研究的中期结果，研究表明，使用该药物后，严重心脏相关问题和血栓的发生率增加。鉴于托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼的作用机制和适应症相似，加拿大卫生部认为上述药物可能具有类似的风险。总之，以上发现支持使用JAK抑制剂治疗炎症疾病时应采取必要的风险预防措施。

加拿大卫生部对现有信息的审查显示，使用巴瑞替尼和乌帕替尼不能排除严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡的风险；使用托法替布相关的血栓风险继续增加；目前不能排除用于治疗慢性炎症疾病的JAK抑制剂对严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡风险的药物类效应。作为预防措施，加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新修订用于慢性炎症疾病治疗的JAK抑制剂在加拿大产品专论（CPM）中的上述风险。

除以上加拿大卫生部审查的品种外，本次审查发现与JAK抑制剂相关，相关品种还包括Cibinqo（abrocitinib）、Jakavi（ruxolitinib）和Inrebic（fedratinib）。在审查时，上述相关产品或尚未上市，或没有用于慢性炎症疾病治疗。加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新和修订这些产品的加拿大产品专论（CPM）。加拿大卫生部将还通过健康产品风险沟通和公共咨询方式向医务人员和公众告知上述产品风险更新信息。

（加拿大Health Canada网站）

原文链接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00287

欧洲药品管理局（EMA）建议采取措施以降低含特利加压素药物治疗肝肾综合征时导致呼吸衰竭和脓毒症的风险

欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议采取新的措施，以降低1型肝肾综合征（HRS-1）（晚期肝病患者中发生的肾脏问题）患者使用含特利加压素的药物时发生呼吸衰竭（可能危及生命的严重呼吸困难）和脓毒症（细菌及其毒素在血液中循环导致器官损伤）的风险。

新措施包括在产品信息中添加警告，避免在患有晚期慢加急性肝病（既往肝病突然恶化）或晚期肾衰竭的患者中使用含有特利加压素的药物。有呼吸疾病的患者应该先进行治疗控制病情后再使用特利加压素。在治疗期间和治疗后，应监测患者呼吸衰竭和感染的相关症状和体征。

此外，医疗专业人员可以考虑将含特利加压素的药物采用连续静脉输注（滴注）的方式替代静脉推注（一次性全剂量注射），因为这样可以降低严重副作用发生的风险。

这些建议是PRAC对现有数据进行审查后提出的，其中包括一项涉及HRS-1患者的临床试验结果。该试验表明，与使用安慰剂（模拟治疗）的患者相比，使用含特利加压素药物的患者在首次给药后90天内发生呼吸疾病并死亡的可能性更大。

虽然呼吸衰竭是特利加压素的已知副作用，但研究中发现的呼吸衰竭发生率（11%）高于之前在产品信息中报告的发生率。此外，该研究报告了特利加压素组中有7%的患者发生脓毒症，而安慰剂组没有。

这些数据也存在局限性，例如临床试验中特利加压素的使用方式与一般临床实践有差异。通过综合考虑上述局限性以及其他可获得的数据，并咨询了包括有肝肾综合征领域专业知识的医疗保健专业人员组成的专家组后，PRAC认为有必要采取新的措施来确保使用含特利加压素药物的益处仍然大于风险。

给患者信息

·据报道，使用含特利加压素的药物治疗1型肝肾综合征（HRS-1）（晚期肝病患者中发生的肾脏问题）时，呼吸衰竭（可能危及生命的严重呼吸困难）的风险高于之前已知的风险。此外，使用特利加压素治疗HRS-1时，还发现了一种新的脓毒症风险（细菌及其毒素在血液中循环导致器官损伤）。因此，EMA建议采取多项措施来降低这些风险。

·除非认为绝对必要，否则在晚期肾功能衰竭患者和晚期慢加急性肝病患者应避免使用含特利加压素的药物治疗HRS-1。

·有呼吸疾病的患者应先接受治疗控制病情后再开始使用含特利加压素的药物。

·在使用含特利加压素的药物治疗前和治疗期间，应监测患者是否出现呼吸衰竭和感染，必要时予以治疗。

·其他建议的措施包括使用特利加压素药物时采用持续静脉滴注的方式替代静脉推注（一次性注射全剂量）。

·患者有任何问题或疑虑应咨询其医疗专业人员。

给医疗保健专业人员的信息

·据报道，使用含特利加压素的药物治疗1型肝肾综合征（HRS-1）时发生呼吸衰竭的风险高于之前已知的风险。此外，使用特利加压素治疗HRS-1时，已确定有新的脓毒症发生风险。

·晚期肾功能不全患者（血清肌酐≥442μmol/L (5.0mg/dL)）和慢加急性肝衰竭3级和/或终末期肝病(MELD)评分≥39分的患者均应避免使用含特利加压素的药物，除非收益大于风险。

·新发生呼吸困难或现有呼吸疾病恶化的患者在使用含特利加压素的药物治疗前应控制病情稳定。使用含特利加压素药物治疗期间应密切监测。如果患者出现呼吸症状，应考虑降低人血白蛋白的剂量（如果适用）。如果症状严重或未缓解，应停用特利加压素。

·应密切监测患者的感染症状。

·此外，医疗专业人员可以考虑将含特利加压素的药物采用持续静脉滴注的方式替代静脉快速推注，因为与快速推注相比，持续滴注可以降低严重不良事件发生的风险。

·将在适当的时候将直接医疗保健专业通讯 (DHPC) 发送给开药、配药或给药的医疗保健专业人员。DHPC也将发布在EMA网站的专用页面上。

（欧洲药品管理局EMA网站）