内容提要

英国将治疗干咳的可待因口服液体制剂重新分类为处方药

澳大利亚更新法瑞西单抗产品信息警示视网膜血管炎的风险

加拿大警示哌柏西利静脉血栓栓塞的潜在风险

加拿大警示依折麦布药物性肝损伤和严重皮肤不良反应的风险

加拿大修订胺碘酮说明书警示心脏移植后原发性移植物功能障碍的风险

加拿大警示多潘立酮超说明书用于催乳可导致精神戒断风险

国家药品不良反应监测中心

国家药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr-adr.org.cn

英国将治疗干咳的可待因口服液体制剂重新分类为处方药

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2024年2月的《药品安全更新》中发布有关将可待因口服液体制剂（Codeinelinctus）重新分类为处方药的信息。

Codeinelinctus是一种含可待因的口服溶液或糖浆，被批准用于12至18岁儿童及成人无呼吸困难的干咳治疗，未被授权用于治疗疼痛。该药已被用作镇咳药多年，尽管对短期咳嗽有效性的证据有限。可待因通过肝酶CYP2D6转化为吗啡。有些人群将可待因转化为吗啡的速度比其他人快，这被称为超快速代谢者。有证据表明吗啡对慢性咳嗽有效，然而，慢性咳嗽患者可能有潜在的疾病，他们应该接受医学诊断，以确定最佳治疗方法。作为一种阿片类药物，Codeinelinctus具有成瘾性。

Codeinelinctus的安全性信息显示，Codeinelinctus因其阿片类药物作用更多地被用于娱乐目的而不是用于止咳。这会带来成瘾和服用过量的严重风险，并可能危及生命。人们对Codeinelinctus作为娱乐饮料“PurpleDrank”（又名“Lean”“Sizzurp”“DirtySprite”）的一种成分使用表示了极大的担忧。由于可待因在这种饮料中的使用量不同，消费者可能不知道自己服用了多少，这可能会带来严重的风险，如失去意识、呼吸抑制和死亡。同时使用中枢神经系统抑制剂，如酒精、镇静剂或其他药物会进一步增加这些风险。MHRA发现通过针对年轻人的社交媒体推广PurpleDrank的证据，并收到越来越多关于通过非监管渠道和非法网站销售Codeinelinctus的报告。医务人员还发现有些人反复要求使用Codeinelinctus，这些人可能对Codeinelinctus上瘾。

2022年10月，人用药品委员会（CHM）建议Codeinelinctus应作为处方药（prescription-onlymedicine，POM）销售。MHRA进行了一次公开征求意见，以听取公众对其重新分类的意见。征求意见日期为2023年7月18日至2023年8月15日。根据公开征求意见的结果和CHM的进一步建议，Codeinelinctus将不再在没有处方的情况下提供。这是一项风险最小化措施，旨在保护患者的健康，防止Codeinelinctus用于娱乐目的，并能够发现无意中对可待因上瘾的个人。患者仍然可以通过医师处方获得Codeinelinctus，这将确保药物在医疗监督下安全适当地使用。

多年来，MHRA一直在监测可待因成瘾的风险，并已采取修订产品信息和说明书的监管措施。然而，Codeinelinctus的使用可能会导致依赖或成瘾，目前已经出现这种药物在娱乐饮料（如PurpleDrank）中被滥用。对于那些可待因的超快速代谢者来说，阿片类药物毒性的风险会增加。阿片类药物毒性与过量类似，可表现为呼吸抑制、瞳孔缩小、昏迷和死亡。在娱乐饮料中摄入可待因会增加镇静的风险，并可能导致使用者忘记自己摄入了多少。在2017年1月至2022年5月期间，英国国家毒物信息服务局接到了19个与Codeinelinctus有关的电话，包括儿科用可待因口服溶液、“PurpleDrank”“Lean”、“Sizzurp”“DirtySprite”和pholcodinelinctus。英国国家统计局的数据显示，涉及可待因的年度死亡人数从2011年的88人增加到2021年的200人，其中不包括使用可待因复方制剂（例如可待因与扑热息痛复方制剂）的死亡人数，但可能包括患者通过处方和非处方途径获得的可待因而导致的死亡。由于病例报告中可能只描述了可待因为相关药物，而没有具体说明品牌名称或药物剂型，因此无法确定有多少患者因滥用Codeinelinctus而出现药物过量或死亡。MHRA已收到3例描述Codeinelinctus成瘾的病例报告。征求意见当中亦有公众反映此类可疑事件。然而，由于那些用于娱乐目的人员不太可能提交报告，因此可能存在严重低报的情况。

如果患者出现任何与药物依赖相关的副作用，或被处方医生认定为药物依赖，CHM鼓励处方医师、患者或护理人员通过黄卡计划向MHRA报告，并使用“药物依赖”一词。报告疑似药物不良反应时，建议提供尽可能多的信息，包括疾病史、任何并用药物信息、发病时间和治疗日期等。

（英国MHRA网站）

原文链接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/codeine-linctus-codeine-oral-solutions-reclassification-to-prescription-only-medicine

澳大利亚更新法瑞西单抗产品信息警示视网膜血管炎的风险

内容概述

澳大利亚TGA调查了接受法瑞西单抗（VABYSMO，商品名：罗视佳）治疗的患者发生视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎的风险，认为需要在该药品的产品信息（PI）和消费者药品信息（CMI）中进一步强化对上述风险的警示。

澳大利亚TGA已更新法瑞西单抗的产品信息（第4.4节和第4.8节）以提示新增安全信息，并向开具玻璃体内注射处方的眼科医生发布致医务人员函。此外，还对消费者药品信息进行更新以反映上述修订。

给医务人员的建议

医务人员应关注最新警示信息，并应告知患者和护理人员使用法瑞西单抗可能导致视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎的潜在风险。

背景信息

在澳大利亚，法瑞西单抗获批用于治疗以下疾病：

新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）

糖尿病性黄斑水肿（DMO）

澳大利亚TGA药物警戒部门于2023年11月进行了一项信号调查，以评估使用法瑞西单抗发生视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎的风险。

视网膜血管炎和视网膜闭塞性血管炎为严重不良事件，可能导致永久性视力丧失，需要及时进行诊断和处理。

法瑞西单抗的美国产品标签警告和预防措施项下已有“视网膜血管炎和/或视网膜血管闭塞”相关提示。

澳大利亚产品信息的新增警示内容

4.4使用时的特别警告和注意事项

视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎

上市后使用法瑞西单抗的患者中报告了视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎，通常伴有眼内炎症。对发生这些事件的患者应停止使用法瑞西单抗。应指导患者立即报告视力的任何变化（见第4.8节）。

4.8不良反应

上市后经验

在上市后自发报告中已报道了罕见的视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎。接受玻璃体内注射（IVT）治疗的患者中也有视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎的报道。

相关病例报告

澳大利亚TGA于2023年12月19日在其不良事件管理系统（AEMS）数据库中以“法瑞西单抗”和不良反应术语“血管炎”和“视网膜血管炎”检索到3份相关不良事件报告。

（澳大利亚TGA网站）

原文链接：

https://www.tga.gov.au/news/safety-updates/updated-warnings-faricimab-vabysmo-retinal-vasculitis-risk

加拿大警示哌柏西利静脉血栓栓塞的潜在风险

加拿大卫生部审查了使用哌柏西利的潜在静脉血栓栓塞（VTE）风险，发现使用哌柏西利与VTE风险之间可能存在联系。以上安全性审查源于2020年发表的一项研究，该研究表明VTE的风险可能是与所有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI）相关的类效应。

哌柏西利是属于CDKI一类的处方药，与某些处方药联合用于治疗转移性乳腺癌。在审查时，其他CDKI（阿贝西利（abemaciclib）和瑞博西尼（ribociclib））的加拿大产品专论（CPM）都包括了VTE风险警告。

加拿大卫生部审查了持有人提供的信息以及科学文献。加拿大卫生部评估了涉及哌柏西利的7项随机对照试验，包括8,793名患者。这些患者中的大多数（>95%）患有早期或转移性乳腺癌。对7项随机对照试验的数据分析显示，哌柏西利治疗组发生VTE的风险更高。具体而言，在转移性乳腺癌患者的更相关试验中，接受哌柏西利联合内分泌治疗（阻断作用或干扰体内雌激素产生的药物）的患者中有3.4%报告了VTE，而单独接受内分泌治疗的患者中为1.9%。

所审查的证据支持VTE风险与使用哌柏西利之间可能存在联系。这一发现与其他CDKI的VTE结果一致。

目前在加拿大哌柏西利有75毫克、100毫克和125毫克片剂和胶囊。在加拿大上市的3种CDKI中，哌柏西利最常用于乳腺癌治疗。自2016年以来，估计有超过60,000名乳腺癌患者服用了哌柏西利。

VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是一种在静脉中形成血凝块阻止血液流经身体部位的疾病。深静脉血栓形成是身体深静脉中的血凝块，通常在腿部。当深静脉血栓形成并传播到肺动脉，阻塞流向肺部的血流和氧气时，就会发生肺栓塞。如果不及时治疗，静脉血栓栓塞可导致残疾和死亡。

结论和行动

加拿大卫生部审查发现，哌柏西利的使用与VTE的风险之间可能存在关联。

加拿大卫生部正在与持有人合作，更新哌柏西利CPM中的产品安全信息，以包括VTE的风险。

加拿大卫生部将继续监测哌柏西利的安全性，如同加拿大市场上所有健康产品一样，以识别和评估潜在的危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。

（加拿大卫生部网站）

原文链接：

https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1707157428464

加拿大警示依折麦布药物性肝损伤和严重皮肤不良反应的风险

加拿大卫生部发布致医务人员风险沟通信息，依折麦布（ezetimibe，商品名Ezetrol）可引起严重不良反应，包括药物性肝损伤（DILI）和严重皮肤不良反应（SCARs），如Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。受影响的产品为依折麦布10毫克片剂，包括所有10毫克依折麦布仿制药片剂。

依折麦布作为饮食和生活方式改变以外的辅助治疗手段，当单独对这些和其他非药物措施的反应无效时，用于治疗原发性高胆固醇血症（可单独给药，或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）联合使用或与非诺贝特（fenofibrate）联合使用，具体取决于临床目的），纯合子家族性高胆固醇血症（与他汀类药物联合使用）和纯合子谷甾醇血症（植物甾醇血症）。依折麦布批准用于成人和10岁及以上的儿童。不建议在10岁以下的儿童中使用。

上市许可持有人对国际安全性数据和科学文献进行了评估，确定了42例服用依折麦布的DILI上市后病例，包括1例与依折麦布单药治疗相关的加拿大肝损伤病例。有足够的证据表明依折麦布单药治疗与DILI之间存在因果关系。因此，当前建议是在开始或治疗期间进行肝功能检查，范围已由与他汀类药物或非诺贝特联合使用扩大到包括依折麦布单药治疗。该评估还确定了服用依折麦布的患者中罕见的SCARs病例；有足够的证据表明，至少与某些SJS、TEN和DRESS病例存在因果关系的合理可能性。

建议医护人员：在开始使用依折麦布时对患者进行肝功能检查，无论是单药治疗还是与他汀类药物或非诺贝特联合使用，随后根据需要进行检查。指导患者在出现肝损伤症状时立即联系医务人员；如果怀疑肝损伤，应评估肝功能。指导患者在出现SCARs症状时停止服药并立即寻求医疗帮助。

建议患者：如果出现肝损伤症状，例如严重腹痛（尤其是肋骨下方右上方感觉到）、尿色深、全身瘙痒、严重恶心或呕吐、大便灰白、皮肤或眼睛发黄，应立即联系医务人员。如果出现严重皮肤反应的症状，应停止服药并立即就医，包括皮肤严重脱皮和肿胀，皮肤、口腔、眼睛或生殖器起泡，发烧；皮疹伴有粉红色斑点，特别是在手掌上或脚底，可能会起水泡；伴有流感样症状，如发烧、发冷或肌肉酸痛。

依折麦布的加拿大产品专论（CPM）已更新，纳入了这些相关严重不良反应的警告。

（加拿大卫生部网站）

原文链接：

https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/ezetrol-ezetimibe-and-risks-drug-induced-liver-injury-and-severe-cutaneous-adverse

加拿大修订胺碘酮说明书警示心脏移植后原发性移植物功能障碍的风险

加拿大卫生部审查了心脏移植前使用胺碘酮，发生原发性移植物功能障碍（PGD）（心脏移植后24小时内发生的心脏功能受损）的潜在风险，该项安全审查是由英国更新药品标签引起的，审查发现心脏移植后发生PGD风险与移植前使用胺碘酮之间可能存在关联。胺碘酮是一种处方药，在加拿大批准用于治疗其他药物不起作用时某些危及生命的成人异常心律（心律失常）。胺碘酮有口服片剂或静脉注射制剂，是加拿大2022年处方最多的抗心律失常药物。

加拿大卫生部审查了企业提供的信息、加拿大警戒数据库以及科学文献等数据；尚未收到任何与心脏移植前使用胺碘酮有关的PGD报告；回顾了7例在心脏移植前使用胺碘酮的患者的PGD国际病例，由于可能导致PGD风险因素的相关临床信息不足（例如其他药物的使用和患者医疗状况），所有7例病例中都无法确定胺碘酮的作用。

加拿大卫生部还审查了已发表的6篇科学文献，虽然这些研究存在许多不足，包括存在混杂因素（可能导致PGD发生的其他因素）和偏倚（有意识或无意识地影响研究及其结果），但总体而言，所审查的证据足以支持在心脏移植前服用胺碘酮的患者发生PGD的风险增加。

结论和行动

加拿大卫生部审查发现，心脏移植前使用胺碘酮与PGD风险之间可能存在关联。

加拿大卫生部将与企业合作，更新加拿大产品专论（CPM）中含胺碘酮产品的安全信息，纳入心脏移植后发生PGD的风险。

加拿大卫生部将继续监测胺碘酮产品的安全性，如同加拿大市场上所有健康产品一样，以识别和评估潜在的危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。

（加拿大卫生部网站）

原文链接：

https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1706035839788#wb-auto-4

加拿大警示多潘立酮超说明书用于催乳可导致

精神戒断风险

加拿大卫生部对现有资料进行审查后发现，突然停用或减量的多潘立酮（超说明书用于催乳）与精神戒断事件（包括但不限于抑郁、焦虑和失眠）之间存在关联。大多数患者每日服用多潘立酮的剂量超过30毫克。在一些病例报告中，个体化（较慢）逐渐减量方案有助于控制戒断症状。

加拿大卫生部尚未批准多潘立酮用于催乳。批准适应症的最大推荐日剂量为30毫克。多潘立酮应以尽可能低的剂量使用，并尽可能短地使用必要的持续时间。鼓励医疗保健专业人员向加拿大警戒计划报告任何疑似与多潘立酮相关的不良反应。

多潘立酮是处方药，自1985年起一直在加拿大上市销售。它适用于与慢性和亚急性胃炎及糖尿病性胃轻瘫相关的上消化道动力障碍的对症治疗，以及预防与使用多巴胺受体激动剂抗帕金森病药物相关的胃肠道症状。尽管加拿大卫生部尚未批准多潘立酮用于催乳治疗，但来自加拿大的数据表明，多潘立酮已被用于这种标签外适应症，其剂量超过每日推荐最大剂量30毫克。

加拿大卫生部审查了用于催乳治疗的多潘立酮突然停药或减量后发生精神戒断事件（包括抑郁、焦虑和失眠）的潜在风险。对现有证据的全面审查共发现了9份相关病例报告（4份加拿大病例报告和5份国际病例报告）。在既往史有或没有精神疾病的患者中发生精神戒断事件。大多数患者每日服用多潘立酮的剂量都超过了30毫克，所有患者在首次停药或减量之前服用多潘立酮的时间都超过了4周。大部分治疗抑郁和焦虑的常用处方药对精神戒断事件无效。在一些病例报告中，个性化的逐渐减量方案有助于控制症状。该病例系列有两个局限性：相关病例报告的数量较少（9例），同时缺乏与使用多潘立酮相关的患者同时哺乳模式的信息。停止母乳喂养可能与精神症状独立相关。

加拿大卫生部对现有资料的审查发现，用于泌乳刺激的多潘立酮的突然停用或减量与精神不良事件的发生之间存在关联。

加拿大卫生部将与制造商合作，以符合当前证据水平的语言更新含多潘立酮产品的加拿大产品专论。

加拿大卫生部将继续监测多潘立酮的安全性，如同加拿大市场上所有健康产品一样，以识别和评估潜在的危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。

（加拿大卫生部网站）

原文链接：

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/august-2023.html